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Depuis la mort de la femme qu'il aimait, John Reese, ex-agent de la CIA, vit comme un clochard dans les rues de New York.
Il est approché par un milliardaire qui vit reclus de la société, Harold Finch, et qui a conçu une machine pour le gouvernement, chargé de prédire tout acte de terrorisme grâce à une surveillance constante de la population. Mais la machine voit tous les autres crimes prémédités impliquant des citoyens ordinaires, crimes dont le gouvernement se désintéresse.
Grâce à une "fenêtre" qu'il a créé dans le système, Finch est capable de récupérer une liste de numéros de sécurité sociale dont il se sert pour retrouver la victime ou l'auteur du crime. Il recrute Reese pour l'aider à retrouver ces personnes et les sauver ou les empêcher de commettre ce crime.
Mais présumés morts, ils doivent travailler dans l'ombre et sont traqués par les autorités.
Avec Finch aux mains de Root, Reese doit comprendre le fonctionnement de la machine pour pouvoir le sauver.
En parallèle, l'agent Donelly du FBI est plus que jamais destiné à arrêter "l'homme en costume" tandis que les autres ennemis de Finch et Reese se préparent également à frapper dans l'ombre.
Finch et Reese intègrent un nouveau membre dans leur équipe : Sameen Shaw, un ancien numéro et agent mandaté par le gouvernement pour traquer les terroristes. Trahie par ses employeurs, Shaw se joint à nos héros en espérant se venger. La jeune femme a également un compte personnel à régler avec Root qui, après avoir été neutralisée, a été placée en institut psychiatrique. Cependant, la Machine prend contact avec elle pour lui confier un mystérieux objectif...
Finch, Reese, Root et Shaw n'ont pas pu empêcher l'activation de Samaritain, une intelligence artificielle malveillante qui recherche désormais activant les membres de l'équipe cachés sous de fausses identités et dont le but est de détruire la Machine.
Comme si ce n'était pas suffisant, New York est victime d'une nouvelle guerre de gang entre Elias et un certain Dominic pour le contrôle de la ville.
Finch et Root tente de remettre la Machine en état de marche afin de venir à bout de Samaritain sans savoir si celle-ci fonctionnera comme avant.
Parallèlement, Root tente désespérément de retrouver Shaw qui se trouve entre les griffes de Greer et de Samaritain...
